תסמונת PFAPA

PFAPA – Periodic fever, Aphtous stomatitis Pharyngitis Adenopaty syndrome

חלל הפה

תסמונת PFAPA היא תסמונת הידועה ברפואת ילדים מאז 1988 ובארץ משנת 1994. מתאפיינת בהתקפי חום מחזורי, בד”כ אחת ל-3 שבועות עד חודש, המלווה בפצעים בפה ו/או תפליטים מוגלתיים על השקדיים והגדלת בלוטות לימפה צואריות.

ניסיוננו ב-28 חולים ראשונים עם תסמונת PFAPA, תואר במאמר בשנת 1998 ומאז במעקב בשיבא למעלה מ-800 ילדים עם התסמונת. מרבית רופאי הילדים מכירים את התסמונת ולכן רוב המקרים אינם מופנים יותר אלינו.

הקריטריונים שקבענו למחלת PFAPA היו :

  1. התקפי חום חוזרים

  2. דלקת שקדים מוגלתית ו/או כיבים חוזרים בחלל הפה במהלך התקפי החום

  3. הגדלת בלוטות צואריות בהתקפי החום

  4. משטחי גרון שליליים

  5. חוסר תגובה לטיפול אנטיביוטי במהלך ההתקף

  6. התקפים חוזרים תחת טיפול אנטיביוטי מונע

  7. תגובה מידית למינון חד פעמי של פרדניזון (2 מ”ג לק”ג או בטנזול 0.3 מ”ג לק”ג)

בפרסום הראשון שלנו על PFAPA תחילת הופעת ההתקפים הייתה בגיל ממוצע של 4.2±2.7 שנים בטווח של 6 חודשים עד 7 שנים. משך הזמן הממוצע של כל התקף היה 4.3±2.7 ימים בטווח של 2 עד 8 ימים של חום גבוה ללא טיפול. משך הזמן הממוצע בין ההתקפים היה 5.1±1.3 שבועות או 11 התקפים בשנה בשיא המחלה. זמן המעקב אחר החולים היה בממוצע 5.0±3.4 שנים בטווח של 1.8 עד 9.8 שנים.

בתשעה חולים המחלה חלפה עד תום תקופת המעקב. בקבוצה זו החלה המחלה בגיל 2.9±1.3 שנים וחלפה עד גיל 10.9±2.5 שנים.

במרבית החולים נעו מרווחי הזמן בים התקף למשנהו בטווח של 3-6 שבועות. חולים דיווחו על הופעה חוזרת של התקפים בדיוק של 3 שבועות רק לאחר התחלת הטיפול בפרדניזון.

לא היה אפיון עדתי ל-PFAPA.

כל החולים הראו עליה של acute phase reactants עם לויקוציטוזיס 12.8±2.0 שקיעת דם מוחשת 19 ± 51 וספירת טסיות של .225±15.8 ספירות דם חוזרות בין ההתקפים שללו נויטרופניה ציקלית. רמת IgD בסירום הייתה גבוהה ב-12 מתוך 19 החולים שנבדקו. הרמה הייתה מעל u/ml 100, סף הערך התחתון המשמש לקביעת אבחנה של Hyper-IgD syndrome. רמת IgD הייתה גבוהה במיוחד (U/ml 6.4± 140.2 לעומת קבוצת ביקורת של ילדים באותו גיל ללא מחלה (U/ml 16.5±15.8) ולקבוצת ילדים עם מחלת מפרקים של גיל הילדות (juvenile arthritis – JA)  (85.9±47.4 U/ml). רמת IgD בסירום נבדקה בחולים לא בעת ההתקף ועל כן איננה חלק מהמצב הדלקתי בעת התקף החום. רמת האימונוגלובולינים האחרים בסירום החולים נמצאה בתחום הנורמה, עדות לעליה הייחודית של IgD במחלה.

האופי המחזורי של ההתקפים בתסמונת PFAPA אינו ברור דיו. נראה שתגובה לא מבוקרת של המערכת החיסונית למיקרואורגניזם בלתי מזוהה היא הגורמת להתפרצות ההתקפים. התגובה לסטרואידים מחזקת השערה זו. מצאנו שהמחלה איננה נדירה, ובעקבות העניין שגילינו במחלה התגלו הרבה מקרים חדשים שנהנו מאוד מהטיפול בפרדניזון. הרווח הנוסף באבחון נכון הוא הפתרון למצוקה ולתסכול של הילדים והוריהם מהתקפים חוזרים ובלתי פוסקים שאינם מגיבים לטיפול ומובילים לאי-ספור בדיקות ובירורים לא מועילים.

מסקנות

במעקב אחרי 800 חולי PFAPA במשך שני עשורי שנים ניתן לקבוע מסקנות:

  • PFAPA שכיחה מאוד

  • המחלה ציקלית ומגיבה למנה חד פעמים של סטרואידים (בתוך שעות)

  • אין פגיעה בגדילה והתפתחות של הילדים

  • PFAPA חולפת מעצמה

  • עם הזמן ההתקפים נעשים פחות תכופים עד התקף בחצי שנה ופוסקים לחלוטין

  • אין פגיעה במערכות נוספות בגוף

  • אין השפעה של הטיפול בסטרואידים על גדילה או התפתחות

  • מספר הילדים עם התקפים מעל גיל 10 קטן ביותר

  • עד כה ידועים רק 30 מבוגרים (שהחלו המחלה כמבוגרים), ורק חולה אחד שהמשיך התקפים מעל גיל 20

  • אין כל ידיעה על גורם המחלה

דיון

זיהינו ועקבנו אחרי 28 ילדים שמילאו את הקריטריונים לתסמונת PFAPA. מהלך המחלה התאפיין בהתלקחויות חוזרות של חום מלווה בתפליטים מוגלתיים ו/או כיבים בפה, לימפאדנופטיה צווארית והרגשה כללית רעה. משטחי הלוע שליליים ולא הייתה תגובה לטיפול אנטיביוטי חריף או מונע.

מבין 28 החולים אובחנו 10 ילדים באופן מוטעה כחולי FMF על אף סימנים אופייניים ל-PFAPA. בדיקה גנטית, הפסקת טיפול בקולכיצין ללא התלקחות ההתקפים, ותגובה חיובית לפרדניזון בחלק מהחולים הוכיח שמדובר במחלת PFAPA ושלל אבחנה של FMF במקרים אלו. יש לציין שניסיון לשבור התקף בחולי FMF על ידי טיפול בפרדניזון נוסה בעבר ללא הצליחה על ידינו ועל ידי אחרים.

התגובה המרשימה של חולי PFAPA למינון חד פעמי של פרדניזון מנעה תחלואה משמעותית בקבוצת חולים זו, עצר תהליך של חיפוש ועיבוד מתיש אחר אתיולוגיות נוספות והקל מאוד על אורח החיים של הילדים ומשפחותיהם. התגובה למינון חד פעמי של פרדניזון היא ייחודית ולא הודגמה באף מחלה אחרת.

האפשרות שטיפול חד פעמי בפרדניזון עלול לגרום לעליה בתדירות ההתקפים ויעילות הטיפול לאורך זמן דורשת מחקר השוואתי פרוספקטיבי.

טיפול מניעתי בתסמונת PFAPA על ידי cimetidine הוצע בספרות כיעיל במניעת התקפים בשישה חולים. מניסיוננו הטיפול במינון חד פעמי של פרדניזון בתחילת כל התקף עדיף, נושא בחובו פחות תופעת לוואי ומאפשר היענות טובה יותר של החולים.

שישים ושישה אחוז מהחולים בקבוצת חולי ה-PFAPA נמצאו עם רמת IgD גבוהה בסירום. קבענו ערך של 100 u/ml כסף התחתון כמקובל בתסמונת Hyper-IgD. רמות IgD היו גבוהות באופן משמעותי מאלו בילדים בריאים ואף מאלו בילדים עם דלקת מפרקים p<0.0001 . רמות אלו היו עדיין נמוכות באלו המתוארות ב-Hyper IgD syndrome. המשמעות הקלינית של רמות גבוהות אלו אינו ברור, כשם שאינו ברור בתסמונת Hyper-IgD ויתכן שהוא ממצא לוואי.

תסמונת PFAPA שונה בתכלית בביטוי הקליני, התגובה לטיפול, גיל החולים והפרוגנוזה, לעומת תסמונת Hyper-IgD. בתסמונת Hyper-IgD סימני המחלה מתחילים בגיל מוקדם מאוד ונמשכים כל החיים. ההתקפים קשים ומלווים בתפרחות בעור, דלקת מפרקים כואבת, בעוד שדלקת לוע וכיבים בפה לא תוארו במחלה.

המהלך הטביעי של תסמונת PFAPA הוא של התקפים החוזרים מספר שנים אך חולפים עם הזמן.

בקבוצת החולים שלנו נמצאו 10 חולים שאובחנו בטעות בחולי FMF. בבדיקה רטרוספקטיבית של הביטוי הקליני של המחלה בחולים אלו נמצאה שסימני המחלה היו שונים מאלו המתוארים במחלת FMF. אמנם כיבים בפה תוארו בחולי FMF אך דלקת שקדים אינה חלק מהמחלה, והתקפי החום בחולי FMF אינם מגיבים לפרדניזון. הטיפול בקולכיצין הועיל באופו חלקי בלבד וב-5 חולים שטופלו בפרדניזון הייתה תגובה אופיינית. בדיקה גנטית בחולים אלו לא הוכיחה מחלת FMF באף אחד מחולים אלו. בשישה חולים נמצאה מוטאציה בודדת של גן ה – FMF, עובדה המשקפת קרוב לודאי את תפוצת הגן באוכלוסייה הכללית ובפרט זו המופנית למרפאת FMF. האופי המחזורי של ההתקפים בתסמונת PFAPA אינו ברור דיו. נראה שתגובה לא מבוקרת של המערכת החיסונית למיקרואורגניזם בלתי מזוהה היא הגורמת להתפרצות ההתקפים.

התגובה לסטרואידים מחזקת השערה זו. דרושות עבודות נוספות בעתיד בחולי תסמונת PFAPA כדי לקבוע את יעילות הטיפול בסטרואידים לאורך זמן, ומעקב אחר החולים לאורך השנים.

עד היום 2002 בכ-10 מהמקרים בהם היו התקפים תכופים ביותר עד כדי אחת לשבועיים, נדרשנו לסילוק השקדים בניתוח, עם תוצאה מצוינת רק במקרה אחד חזרו התקפים לאחר כשנה. יש צורך העתיד לבחון שאלה זו במקרים עיקשים או בחולים עם היענות נמוכה לטיפול.

לאור הממצאים הללו יש לחשוב על תסמונת PFAPA בכל מקרה של דלקות לוע חוזרים ו/או התקפי חום חוזרים. מצאנו שהמחלה איננה נדירה, ובעקבות העניין שגילינו במחלה התגלו הרבה מקרים חדשים שנהנו מאוד מהטיפול בפרדניזון. הרווח הנוסף באבחון נכון הוא הפתרון למצוקה ולתסכול של הילדים והוריהם מהתקפים חוזרים ובלתי פוסקים שאינם מגיבים לטיפול ומובילים לאי-ספור בדיקות ובירורים לא מועילים.

FAQ in PFAPA

  • אופייני שעם תחילת טיפול ב-PFAPA התקפים נעשים סמוכים יותר ועם הזמן זה מסתדר. יש לתת בכל פעם בטנזול אחרת הילד סובל לחינם. אין להתרגש מהמינון – אין בו נזק במינון כזה, והגוף סובל יותר מהחום והמחלה ממינון הסטרואידים.

  • 20 אחוז מהילדים נשאים של סטרפטוקוקוס – אין צורך לטפל וגם לא מגיבים למוקסיפן או אוגמנטין, לא מדבקים ולא הופף פפתאופ לדלקת גרון. אם הגיב לבטנזול = לא הסטרפטוקוקוס גרם להתקף. אם יש ספק יש לבדוק בדם ASLO = נוגדנים לסטרפטוקוקוס, שלא יעלה אם מדובר בנשאות.

  • הוצאת שקדים ב-PFAPA נכשלת בשליש מהמקרים. זה ניתוח וכרוך בחששות, כאבים, ובהמשך אחת ל-12000 ניתוחים גם מסתיים באסון. איננו ממליצים אלא אם למעלה מחצי שנה יש התקף כל שבוע.

  • טיפולים מונעים לא כל כך עובדים. ניתן לנסות סינגוליר, פה ושם עוזר.

  • יש ילדים המגיבים למינונים נמוכים יותר ב-PFAPA וכדאי לתת את המינון הנמוך ביותר שעדיין עובד.

  • מתן בטנזול בדלקת גרון וירלית או חיידקית או כל מחלה אחרת יוריד חום למספר שעות בלבד ולמחרת יחזור החום. לכן תמיד יש לתת בטנזול ורק אם חוזר החום יש לחשוד שמדובר במחלה אחר. אין כל נזק במתן בטנזול במידה ואין התקף PFAPA. יש לזכור שכרבע מהילדים נושאים סטרפטוקוקוס בגרון תמיד ומשטח יכול להיות חיובי גם אם איננו גורם לדלקת!

  • PFAPA לא “עוברת” למקום אחר אלא ממשיכה באותה צורה.

  • המינון המומלץ ב-PFAPA הוא 0.3 מ״ג לכל ק”ג משקל גוף. כל כדור הוא 0.5 מ״ג ולכן 6 כדורים לכל 10 ק”ג משקל גוף. לעיתים מינון נמוך יותר עושה את העבודה. התקפים קרובים אינם עדות למינון נמוך מדי. כאשר המינון נמוך די החום חוזר אחרי יום או יומיים.