קליניקה

הקדמה

קדחת ים תיכונית פ.מ.פ (FMF – Familial Mediterranean Fever) היא מחלה תורשתית המועברת על ידי גן הפ.מ.פ. המחלה שכיחה בקבוצות אתניות מוגדרות כמו יהודים-ספרדים, ארמנים, תורכים, ערביי המזרח התיכון ודרוזים. במעקב אצלנו גם חולים רבים שמוצאם נחשב שנים רבות לא אופייני (גם  אשכנזים).

למחלה היו שני ביטויים נפרדים, עצמאיים, ועם קיום הגן יתכן וקיימת צורה שלישית:

I. התקפי חום קצרים מלווים בדרך כלל בדלקת קרום המעיים, הריאה או הלב, דלקת מפרקים ו/או כתם אדום על הרגליים דמוי  שושנה.

II. התפתחות מחלת כליה כרונית עקב שקיעה של חומר הנקרא עמילואיד (עמילואידוזיס) העלולה לגרום לאי ספיקת כליות סופנית.

III. קיום 2 מוטציות של הגן ללא סימני מחלה.

עד לאחרונה, נקבעת האבחנה לפי ההסתמנות הקלינית בלבד, ולא הייתה לה תמיכה בבדיקה ספציפית. הגן הנושא את המחלה זוהה לאחרונה אך המנגנונים הגורמים להופעת ההתקפים ולהתהוות העמילואידוזיס עדיין לא הוגדרו.

מוצא

בארץ שכיחה המחלה בבני העדות היהודיות מצפון אפריקה. עד גילוי הגן, היוו 72% מתוך 4500 החולים הרשומים במכון הלר בתל השומר (מרוקו, לוב, טוניס ואלג'יר). השאר: יוצאי עיראק, סוריה, לבנון, מצרים, ארצות הבלקן וגרוזיה, דרוזים וערבים וכ-2% אשכנזים. המחלה אינה אופיינית ליוצאי תימן או פרס. בין החולים ילידי הארץ מופיעים יותר ויותר מקרים שהרקע האתני שלהם מעורב ואינו אופייני.

עם גילוי הגן עלה מספר החולים שהתגלו בקרב יוצאי מזרח אירופה:

שני ההורים יוצאי צפון אפריקה                        30.6%

שני ההורים יוצאי המזרח התיכון                      17.7%

שני ההורים יוצאי אשכנז                                  4.2%

מעורבים (צפון אפריקה + מזרח תיכון)             29.6%

מעורבים (מזרח תיכון + אשכנז)                       10.6%

מעורבים (צפון אפריקה + אשכנז)                    9.3%

(לפחות אחד ההורים יוצא אשכנז)                   24.1%

המחלה מופיעה בדרך כלל בגיל צעיר מאד, אם כי ברוב המקרים היא מאובחנת רק לאחר כמה שנים. מתוך קבוצה של 350 ילדים חולי פ.מ.פ, אצל  81%  ניתן לזהות הופעת ההתקפים לפני גיל 6. גם מחלת הכליות העמילואידוטית עלולה להופיע בגיל צעיר:  13% מהחולים שנפטרו ממחלת הכליות, היו מתחת לגיל 16, והצעיר שביניהם היה בן 5 במותו. בשנת 1973 נמצא שטיפול קבוע בקולכיצין, במינון של 2-1 מ"ג ליום, מונע את התקפי החם והכאבים במרבית החולים. במשך הזמן הסתבר שטיפול זה מונע את מחלת הכליות בכל חולי הפ.מ.פ. שהחלו את הטיפול טרם הופעת סמני הפגיעה הכליתית, ואף מאט או מעכב את התדרדרות התפקוד הכלייתי באלה שכבר נפגעו. במקרים מסוימים אף נצפתה נסיגה של מחלת כליה קיימת במידה והטיפול הוחל בשלבים מוקדמים. לא נצפו תופעות לוואי משמעותיות שניתן ליחסן לתרופה במשך כל שנות המעקב (למעלה מ- 25 שנה!). במקרים מסוימים ניתן לתת כולכיצין לתקופה מוגבלת כניסיון אבחנתי טיפולי.

מכאן, כשעולה חשד של פ.מ.פ., יש להתחיל בטיפול מונע בכולכיצין באופן קבוע בכל גיל, ללא התחשבות באופי ההתקפים, עצמתם או תכיפותם גם במקרים בהם קיימת כבר מחלת כליה.

התקפי הפ.מ.פ.

כמה מאפיינים: ההתקפים הם חדים ומוגדרים, נמשכים בין 12-48 שעות (לעיתים עד 3-4 ימים), מלווים בחום – בדרך כלל מעל ℃38 ויכול להגיע עד למעלה מ-℃40. בבדיקות מעבדה יש סימני דלקת בספירת הדם, שקיעת הדם ופיברינוגן. אלו אינם ספציפיים להתקף פ.מ.פ. דווקא, אך בהופעתם המיידית ובנסיגתם המלאה תוך כמה שעות הם משלימים את התמונה הקלינית. לא ידוע מה הם הגורמים המעוררים הופעת ההתקפים, ואין שום מחזוריות בקצב הופעתם. עוצמת הסימפטומים כמו מידת החום והכאבים שונה מחולה לחולה ואף בין ההתקפים של אותו חולה עצמו. בין ההתקפים החולה חש ונראה בריא ללא שום ממצא קליני או מעבדתי המסגיר את מחלתו.

כל אחד מן ההתקפים יכול להיות הסימן הראשון של המחלה; במשך חייו יתנסה החולה ברוב סוגי ההתקפים, אך יתכן גם שסוג התקף מסוים יהיה הביטוי היחידי במשך כמה שנים.

התקף כאבי בטן:

זה הוא ההתקף השכיח (מופיע ב-59% מהחולים) והמזוהה עם המחלה. זוהי למעשה תמונה של דלקת הקרום המצפה את המעיים: החולה סובל, נוטה להתכופף בניסיון להקל על שרירי הבטן המתוחים, וחומו עולה במהירות תוך הרגשת קור או צמרמורת. הגירוי הביטני הוא מפושט ומתבטא ברגישות עצומה של דופן הבטן, קשיון השרירים ותנגודת של שרירי הבטן. התמונה היא של חסימת מעיים – עצירות, בחילה או הקאה, העדר קולות מעי ותמונה רנטגנית אופיינית. יש לזכור שלא תמיד התמונה מלאה, בהתאם לעוצמת ההתקף ולשלב בו מגיע החולה לבדיקה. החום יורד כעבור 6-12 שעות, אך הכאבים נמשכים אפילו עד יומיים שלושה לאחר מכן.

ההתקף המפרקי:

כ-57% מהחולים סובלים התקפים של דלקת מפרק (בד"כ בודד) קצרים בעקר במפרקי הרגלים – קרסול, גב כף הרגל, ברך וירך, אך גם כתף והמפרקים של הלסת וחיבור עצם הבריח והכתף. המפרק המותקף כואב, תנועתו מוגבלת והוא נפוח, חם ואדום. במפרק הברך יכולה להתאסף כמות גדולה (עד 200 סמ"ק) של נוזל עשיר בחלבון ותאי דלקת. התקפי המפרקים השכיחים הם קצרים, אלה של הקרסוליים חולפים לפעמים לאחר מנוחת לילה, אך לא נדיר שימשכו שבוע, עשרה ימים ועד לחודש. השעות הראשונות של ההתקף מלוות בדרך כלל בעליית חום. התקפים אלה, למרות הכאב וההגבלה בתנועה שהם גורמים, אינם משאירים אחריהם פגיעה קבועה בתפקוד התקין של המפרק שנפגע. קיים קשר מובהק בין מאמץ, כמו עמידה, הליכה ממושכת, ריצה או טראומה – ולו גם קלה, ובין הופעת הדלקת במפרק שנפגע.

התקפי חום:

בעיקר בילדים, אך לא נדיר במבוגרים. יש עליות חום לכמה שעות, שלא תמיד זוכות לתשומת לב. ניתן לזהותן על ידי תאור הצמרמורת, וסימפטומים בלתי ספציפיים מלווים כמו כאב ראש, עייפות וכו'. בילדים קטנים קורה שהחום הגבוה מלווה בפרכוסים, אודם על העור דמוי שושנה: פריחה המופיעה על פני החלק התחתון של השוק, שטחה ארגמני, רגיש מאד וחם, הופעתה מלווה בחום והיא חולפת מעצמה תוך ימים ספורים.

דלקת אשכים:

אפיזודות חוזרות של דלקת האשך בילדים צעירים, שפורשו דלקת וירלית, טראומטית, או כתוצאה של סיבוב האשך, זוהו כהתקפי פ.מ.פ. לפי אופיים ההתקפי, ההתלקחות הדלקתית החדה ונסיגתה המיידית והמלאה והקשר שלהם בחלק מהמקרים להתקפי הבטן.

תופעות נלוות שאופיין ההתקפי אינו מובהק:

א. כאבים בכפות הרגלים, בעקבים או בסובכי הרגלים, מופיעים על פי רוב לאחר מאמץ כמו עמידה, הליכה או ריצה, וגורמים לחולים רבים לסבל ולהגבלה נכרת בפעילותם היומיומית, כאבים אלה אינם מלווים בדרך כלל בתופעות הדלקתיות האופייניות – התקפי בטן/חזה/מפרקים, מה שמקשה על הערכה אובייקטיבית של חומרתן ומשמעותן.

ב. כאבי שרירים, בדרך כלל בשרירי הגפיים, המופיעים בתגובה למגע קל או ניסיון להפעלתם, היא תופעה שאינה שכיחה אך קיימת בחולי פ.מ.פ. כאבים אלה יכולים להימשך שבועיים-שלושה ולעיתים, אך לא תמיד, הם מלווים חום גבוה. החולים מתקשים להניע את הגפה הכואבת או לדרוך עליה.

במקרים שבהם נערכו בדיקות מעבדה, הן לא תרמו להבהרת התמונה: בדיקות השריר היו תקינות והממצאים בביופסיות של שריר לא היו משמעותיים או ספציפיים. כאבי שרירים עזים נצפו בקשר לתסמונת הנוך-שנליין (פריחה עם דימומים תת עוריים נפיחות כואבת ברגליים ומקומות אחרים בגוף) השכיחה יותר בחולי פ.מ.פ. או במקרי דלקת כלי דם (וסקוליטיס) בחולי פ.מ.פ.

עמילואידוזיס

העמילואידוזיס (מחלת הכליה של פ.מ.פ.) היא תכונה עצמאית של גן הפ.מ.פ. ואינה תוצאה של ההתקפים. אין קשר בין הופעת העמילואידוזיס בחולה מסוים ובין סוג התקפי ועוצמתם, תכיפותם או משך הזמן שהוא סובל מהם. יש חולים בהם היא באה לידי ביטוי לפני הופעת התקפי החום. התופעות הקליניות של העמילואידוזיס עלולות להופיע בגיל צעיר: מתוך 470 חולי פ.מ.פ. שהיו במעקב במכון הלר בשנת החמישים והששים וסוכמו בשנת 1967, 90% מתו מעמילואידוזיס טרם הגיעם לגיל 40;  6  מהם נפטרו לפני גיל 10. אי ספיקת הכליות על רקע העמילואידוזיס הייתה הסיבה שלא היו חולי פ.מ.פ. בקבוצות הגיל מעל גיל 50 לפני הטיפול בכולכיצין. עם הגילוי שכולכיצין מונע מחלת הכליה בפמפ (בשנת 1972), התופעה כמעט ונעלמה, ושכיחות המקרים ירדה במהירות החל משנות השמונים. כרגע במעקב למעלה מ- 850 ילדים עם פמפ, ורק אחד פיתח אי ספיקת כליות אחרי שלא נטל כולכיצין במשך 10 שנים מאז שאובחן ונדרש לטיפול.

העמילואידוזיס (מחלת הכליה של פ.מ.פ.) היא תכונה עצמאית של גן הפ.מ.פ. ואינה תוצאה של ההתקפים. אין קשר בין הופעת העמילואידוזיס בחולה מסוים ובין סוג התקפי ועוצמתם, תכיפותם או משך הזמן שהוא סובל מהם. יש חולים בהם היא באה לידי ביטוי לפני הופעת התקפי החום. התופעות הקליניות של העמילואידוזיס עלולות להופיע בגיל צעיר: מתוך 470 חולי פ.מ.פ. שהיו במעקב במכון הלר בשנת החמישים והששים וסוכמו בשנת 1967, 90% מתו מעמילואידוזיס טרם הגיעם לגיל 40;  6  מהם נפטרו לפני גיל 10. אי ספיקת הכליות על רקע העמילואידוזיס הייתה הסיבה שלא היו חולי פ.מ.פ. בקבוצות הגיל מעל גיל 50 לפני הטיפול בכולכיצין. עם הגילוי שכולכיצין מונע מחלת הכליה בפמפ (בשנת 1972), התופעה כמעט ונעלמה,ושכיחות המקרים ירדה במהירות החל משנות השמונים.  כרגע במעקב למעלה מ- 850 ילדים עם פמפ, ורק אחד פיתח אי ספיקת כליות אחרי שלא נטל כולכיצין במשך 10 שנים מאז שאובחן ונדרש לטיפול.

עמילואיד בפ.מ.פ. בנוי מחלבון AA, ומקורו בחלבון ה-(Serum AA (SAA, הקיים בדם בכמויות מזעריות, וריכוזו עולה עשרות או מאות מונים בתגובה למצבים דלקתיים שונים. ביטויה הקליני של העמילואידוזיס הוא במחלת כליה אופיינית, המתחילה בהפרשת חלבון בשתן, המתגברת בהדרגה במשך שנים עד לאי ספיקת כליות סופנית. בניגוד למה שסוברים מרבית החולים, אינה מתבטאת בכאב בכליה או תחושה כל שהיא, והביטוי הראשון הן בצקות עקב צבירת נוזלים בגוף. למעשה, הופעת חלבון בשתן בחולה פ.מ.פ., (בתנאי כמובן שאין עדות למחלת כליה אחרת), היא סימן בטוח לקיום עמילואידוזיס כלייתית ללא צורך בהוכחה בביופסיה.

האבחנה

במשך שנים רבות נעשתה האבחנה על סמך צרוף של הסיפור האופייני של התקפים חוזרים, מוצא, סיפור משפחתי ונתונים קליניים בלבד. לא היה מבחן ספציפי לאישורה או לשלילתה. בירורים אבחנתיים ארוכים והיסוסים ממושכים בקשר לתחילת טיפול, גרמו לאיחור באבחנה: הופעת חלבון בשתן כעדות לפגיעה כליתית על ידי עמילואידוזיס העמידו את הרופא ואת החולה בשלב מאוחר מדי בפני העובדה שאומנם מדובר בפ.מ.פ., יש לזהות לכן את העדויות להסתמנות הקלינית האופיינית בהקדם ומבחינה זו אבחנה של פ.מ.פ. הייתה ביטוי למיומנותו של הרופא כקלינאי. הרמזים הראשונים הופיעו בחקירה מכוונת: אופיין ההתקפי של התופעות, הגיל הצעיר של הופעתן והבריאות השלמה ביניהן. אבחנות שונות מן העבר יכולות לרמז על פרושים מוטעים שניתנו להתקפים: קדחת שגרונית אצל ילדים עם דלקת מפרקים נודדת ממפרק למפרק, חום ושקיעת דם מוחשת; "דלקת מפרקים של גיל הילדות" אצל ילדים עם התקף מפרק כרוני; "רגליים שטוחות" (פלטפוס) אצל הסובלים מכאבי רגליים, ומגוון האבחנות הקשור בעליית חם, בעיקר בילדים, החל מפרכוסים בתינוקות עקב החום הגבוה, ובהמשך נקשרים התקפי החום בצימוח שינים, דלקות אוזניים או שקדים הזוכים לטיפולים אנטיביוטיים קבועים ועוד.

המבוגרים אינם מודדים חום ורק בשאלות מכוונות מוסרים לפעמים על צמרמורת או כאבי ראש שבדיעבד מסתברים כהתקפי חום. כריתת תוספתן שלא היה מודלק אף היא מרמזת על ההסתברות שנמצאו סמני גירוי קרום המעי, חום וספירת דם גבוהה; נשים זוכות לאבחנות של זיהומים חוזרים בדרכי השתן או דלקות אגן.

התקף חייב לכלול סמנים אופייניים ורצוי לא לקבע סופית את האבחנה אלא לאחר בדיקת החולה בעת התקף חריף. בבדיקה זו יש לזהות סמני מחלה אופייניים, בהתאם לסוג ההתקף – כמו גירוי בטני, נשימה אופיינית לגירוי קרום המעי או נפיחות, חום ואודם מקומיים של המפרק הכואב. כמו כן יש לחפש עדות אובייקטיבית לדלקתי כמו חום (מדידה רקטלית בפי הטבעת עדיפה), ספירה גבוה של תאי  דם לבנים, שקיעת דם מוחשת ועליית בפיברינוגן, שהן בדיקות זמינות של מצבי דלקת ולאו דווקא ספציפיות לפ.מ.פ.. הבדיקה היותר ספציפית לפמפ בעת התקף היא CRP שעולה לערכים מאוד גבוהים, יותר גבוהים מכל מחלה אחרת. CRP נמצא גבוה גם במצבים ששקיעת הדם או הפיברינוגן תקינים. במהלך השנים נתקלנו בנטייה, הן של החולים והן של הרופאים לייחס לפיברינוגן ערך אבחנתי בפמפ והיו אף שקראו לו "הבדיקה לפמפ". זו טעות ואין ליחס לפיברינוגן יותר מאשר עדות לדלקת חדה בגוף.

הרקע המשפחתי חשוב אך אינו קובע: כמובן שיהיו פחות היסוסים בקביעת האבחנה אצל חולה שאחד או שניים מאחיו כבר מאובחנים. קרובי משפחה אחרים חולים או רקע אתני מתאים אף הם יתרמו לאבחנה. אולם לא נדיר למצוא חולים שהם יחידים במשפחתם או שמוצאם האתני אינו קלסי: הסתמנות קלינית אופיינית חייבת לעורר את החשד ואת המעקב המכוון גם אצלם.

באשר לניסיון טיפולי בכולכיצין לשם אישור האבחנה או שלילתה, יש לזכור כמה כללים: רצוי לקבל נתונים מדויקים ככל האפשר על תכיפות ההתקפים טרם הטיפול, כמו למשל על ידי רישום חום במשך כמה חודשים, כדי שיהיו נתונים להשוואה עם תוצאות הטיפול; חשוב לוודא שהתרופה אכן נלקחה בצורה רציפה וסדירה ללא הפסקות; יש לזכור שאם החולה לא הגיב למנה התחלתית של 1 מ"ג, יתכן שהוא זקוק למנה יומית גדולה יותר למנוע התקפים. ולבסוף אין לשכוח שלא כל החולים מגיבים לטיפול והעדר תגובה אינו שולל את האבחנה.

גן הפ.מ.פ MEFV gene

בדיקת הגן לפ.מ.פ.

עברו עוד כ-5 שנים של מחקר מאומץ, עד שבששנת 1997 נחשף הגן הגורם למחלת הפ.מ.פ., ואותרו מספר מוטציות (שינוי בגן הגורם למחלה – זכרו את צבי הנינגה שהם מוטציות של צבים רגילים ועל כן יש להם תכונות חדשות של כוח וחוכמה). שינוים אלו בגן נמצאו רק ב"כרומוסומים נשאים" – כלומר, בחולי פ.מ.פ. נמצאו מוטציות על שני הכרומוסומים, בנשאי פ.מ.פ., כמו בהורי החולים (הנושאים את הגן אך אינם חולים), נמצאה מוטציה על הכרומוסום הנשא בלבד. במאות רבות של כרומוסומים תקינים (אנשים ללא מחלה ללא סיפור משפחתי) לא נמצאו מוטציות. תוצאות אלו הושגו ופורסמו על ידי הקבוצה הבין-לאומית לחקר מחלת הפ.מ.פ., שכלל בנוסף לרופאי מכון הלר וקבוצת ה- "מכון הלאומי לבריאות" האמריקאי, גם מדענים מ"המכון הלאומי לחקר הגנום בבית-חסדא", חוקרים מקבוצת המרכז הרפואי "סדר סיני" בלוס אנג'לס, חוקרים מאוניברסיטת מישיגן ומדענים מאוניברסיטת "אדלהייד" באוסטרליה וממעבדת המחקר הלאומי בלוס אלמוס שבניו מקסיקו. בעבודה זו שובט (שובט= בודד ונבדק מבנהו) רצף חומצות הגרעין ממנו מורכב גן הגורם לפ.מ.פ. בשלמותו, נקבע המבנה של החלבון, הנוצר על ידי הגן, עם רצף מלא של החומצות האמיניות (חומצה אמינית = החומצה ממנה בנויים החלבונים) בחלבון, שכונה בשם פירין. כמו כן תוארו מספר מוטציות בגן, בכרומוסומים הנושאים את המחלה.

מבנה גן הפ.מ.פ. והחלבון פירין וביטויו ברקמות שונות

הגן מורכב מ-781 חומצות אמיניות. החלבון כונה פירין-Pyrin (ביוונית עתיקה פירושו "אש" או "חום גבוה"). בבדיקת הביטוי של חלבון הפירין ב-15 רקמות תקינות, נמצא ביטוי בתאי הדם הלבנים בלבד. לא נמצא ביטוי של חלבון הפירין ברקמת כבד, טחול או בתאים של קרום המעי.

המוטציות שנמצאו בחלבון הפירין בחולי פ.מ.פ.

עד כה נתגלו למעלה מ- 26 מוטציות בגן הפירין (ויש עוד שעדיין לא נתגלו), רק בחולים או על הכרומוסומים הנשאים. המוטציות קרו בקצה הגן. החלבון בנוי מחומצות אמינו – שהן חומצות מיוחדות קבועות, שהסדר בהן הן מסודרות בחלבון מקנה לו את אופיו ודרך פעולתו בגוף. המוטציה השכיחה ביותר נמצאה בחומצת האמינית 694 של חלבון הפירין, ושם הייתה התוצאה שיחלוף חומצת אמינו באחרת (מזכיר טעות דפוס בספר). מוטציה זו נמצאה ביהודים יוצאי צפון אפריקה, ביהודים יוצאי עיראק, בארמנים, בתורכים ובערבים.

מוטציה שכיחה אחרת אחראית לשחלוף חומצות אמינו אחרות במקום 726 בשרשרת החלבון. מוטציה זו נמצאה בחולי פ.מ.פ. יהודיים יוצאי עיראק, ביהודים אשכנזים, בדרוזים ובארמנים (לא ביהודי צפון אפריקה).

המוטציות נמצאו ב-85% מהכרומוסומים הנשאים. במספר חולים נמצאו שתי מוטציות, כגון M694V ו- V726A (אחת על כל כרומוסום נשא), שכל אחת מהן הועברה על ידי אחד ההורים, אף אחת מהמוטציות לא נמצאה בכרומוסומים שאינם נשאים, בבני המשפחה של החולים ובמאות כרומוסומים תקינים.

רצוי לציין, שמאחר שהמוטציות נמצאו ב-85% מהכרומוסומים הנשאים שנבדקו, יש לצפות למוטציה נוספת או למספר מוטציות נוספות, הקיימות כנראה במקום אחר לאורך הגן.

חלבון הפירין, כמו גן הפ.מ.פ. לא היה ידוע עד כה. גן הפירין מתבטא רק בתאי הדם הלבנים, ואינו פעיל בכל סוג אחר של תאים שנבדקו, כולל תאי לשד עצם ותאי מוח עובר, בהם באים לביטוי מירב הגנים הקיימים. אחת התופעות האופייניות הקורות בדלקת היא הצטברות תאי דם לבנים באזור הדלקת, תופעה המתרחשת גם באזורי הדלקת בפ.מ.פ., והמתרחשת בקרום המפרקים, קרום המעי, הריאה והלב. תאי הדם הלבנים מגינים על הגוף בפני "פולשים", המנסים לחדור לרקמות שונות, במיוחד חיידקים. הם משמשים קו הגנה ראשון של הגוף, ובעקבות הופעתם המיידית באזורי הדלקת הם פועלים באמצעות "בליעה" והפרשת חומרים רעילים לחיידקים, כדי להילחם ב"פולשים".

המוטציות שנמצאו גורמות לשינוי מזערי בגן, כלומר השפעתן אינה חמורה בדרך כלל, וכל אחת מהן אחראית לשחלוף חומצה אמינית אחת ברצף החומצות האמיניות הקבוע של חלבון הפירין התקין. השינויים המזעריים הללו מובילים לשינוי בצורה של חלבון הפירין. השוני בצורת החלבון מוביל כנראה לליקוי בתפקודו התקין של חלבון הפירין בוויסות הדלקת. בהתקפי פ.מ.פ., המתאפיינים בדלקת חדה בקרומים, מגיעים תאי דם לבנים בהמוניהם לאזור הפגוע, ומעוררים דלקת חדה, במקום שאיננה דרושה להגנת הגוף מפני גורם פולשני. הליקוי בחלבון הפירין הוא קרוב לוודאי האחראי להתפרצויות הדלקתיות המיותרות, המאפיינות את מחלת הפ.מ.פ.. סביר להניח, שחלבון הפירין נועד לבלום דלקת בעודה באיבה. קרוב לוודאי, שבחולי הפ.מ.פ. מספיק גירוי מזערי כגון חבלה קלה, או מצב של דחק, שתגרור בעקבותיה דלקת חדה, הנבלמת בתחילתה על ידי חלבון פירין תקין, באנשים שאינם לוקים בפ.מ.פ..

העובדה, שבמחלת פ.מ.פ. תופעות הדלקת הן אקראיות, מתיישבת היטב עם השינוי הקל המתרחש בחלבון הפירין. סביר להניח, ששינוי יותר מהותי בחלבון זה, יוביל להפרעה קשה ביותר, ואולי אף למצב שאינו מאפשר חיים, ויביא למוות עם הלידה או בשלב עוברי מוקדם.

חשיפת תפקודו המדויק של חלבון הפירין יעזור ללא ספק להבנת של התקפי הדלקת והחום בחולי פ.מ.פ.. יש לצפות בעתיד למציאת תרופה נוספת לטיפול בחולי פ.מ.פ., נוסף לכולכיצין, שדרך פעולתו אינו מוכר, וקרוב לוודאי שהדבר יתברר בעקבות התגליות הצפויות בעתיד. יש לצפות שבעתיד יפותחו תרופות נוגדות דלקת, המבוססות על שיפעול חלבון הפירין, שיוכנסו לשימוש כטיפול בדלקות מפרקים ובדלקות מעיים לא זיהומיות.

התועלת המיידית הקשורה לגילוי הגן והמוטציות היא בפיתוח תבחין אבחנתי, המבוסס על מציאות מוטציה בחלבון הפירין, שאפשר אבחון ודאי ומהיר. כמו כן, ניתן יהיה באמצעות בדיקת קיום מוטציה בחלבון הפירין, לאבחן נשאים של מחלת פ.מ.פ..

לאחר עוד מספר שנות מחקר נמצאו חלבונים  דומים במחלות חום אחרות, הנושאים אתר על החלבון הנקשר לחלבונים הידועים כגורמים למוות מתוכנן של התא (כאשר הגוף, או תא מחליט שאינו נחוץ יותר, מזיק, זקן, עבר שינוי ממאיר, הוא עובר תהליך של מוות מתוכנן, apoptosis). התמונה המורכבת נראית כך (אין צורך להיכנס להסברים – הסיפור מורכב ומסובך מדי):

יש להבין שהיעדר שתי מוטציות איננו שולל אבחנה של פמפ כיום. ככל שמעמיקים לחקור, אנו רואים יותר ויותר חולים ללא המוטציות הידיעות לנו עם מחלה אופיינית המחייבת טיפול בכולכיצין. כיום מצאנו 2 מוטציות רק ב-40% מהילדים עם פמפ, ב-30% נמצאה מוטציה בודדת ובעוד 39% לא נמצאה אף מוטציה ידועה (מה- 3 השכיחות הנבדקות) על אף מחלה אופיינית ותגובה טובה לכולכיצין.

הקשר בין התמונה הקלינית המתבטאת בחומרת מחלת הפ.מ.פ. לסוג המוטציות בחלבון הפירין

קיים שוני קליני מסוים בקבוצות שונות של חולי פ.מ.פ., בעוד שהתקפי חום גבוה המלווים בכאבי בטן או בית חזה, מהווים את הסמן הבולט והשכיח ביותר של המחלה, קיימות קבוצות, בהן התקפי דלקת המפרקים נדירות, או שאינן קיימות כלל. דווח על סדרות חולים, בהן לא נמצא עמילואידוזיס בחולים, ובאחרים לא הוכרה התופעה של אדמנת דמוית ורדת (שושנה), השכיחה בסדרת החולים שלנו.

בעבודה קודמת, הבחנו בתופעות מחלה חמורות יותר בחולי פ.מ.פ. יהודים ממוצא צפון-אפריקאי לעומת אלה ממוצא עירקי, שהתבטאו בגיל תחילת מחלה מוקדם, בשכיחות התקפים רבה ובשכיחות גבוהה של דלקת מפרקים ואדמנת דמוית ורדת בחולים ממוצא צפון-אפריקאי, לעומת חולי פ.מ.פ. ממוצא עירקי. לאחרונה בחנו את התופעות הקליניות בחולי פ.מ.פ., בהם קבענו את סוג המוטציה בחלבון הפירין. בבדיקת שתי הקבוצות נמצא, שבחולים עם שתי מוטציות מסוג M694V, המחלה יותר קשה, והתבטאה במדדים הבאים: גיל תחילת מחלה נמוך, שכיחות התקפים גבוהה, מינון כולכיצין גבוה של הדרוש למנוע התקפים, שכיחות גבוהה של דלקת מפרקים ושל אדמנת דמוית ורדת. בסיכום ניתן לומר, שחולי פ.מ.פ. עם 2 מוטציות מסוג M694V, לוקים במחלה קשה יותר מחולים בעלי מוטציות שונות או צירוף מוטציה M694V עם מוטציה נוספת.

מקור המוטציות ופיזורן ברחבי תבל

מחלת הפ.מ.פ. נפוצה ביהודים, בארמנים, בתורכים, בדרוזים, בערבים, באישורים ובמיעוטים אחרים במזרח התיכון ובארצות הים התיכון. למרות שמעולם לא היה קיים ספק לגבי הקשר הקדום בין יהודים מעדות שונות, מוכיחה בעליל זהות המוטציות M694V  ו- V726A, שנמצאו בחולי פ.מ.פ. יהודים ממוצא צפון-אפריקאי, עירקי ואשכנזי, את הקשר המשותף לעדות ישראל השונות, למרות פירוד במשך אלפיים שנה ומעלה. זהות זו בין המוטציות והעובדות ההיסטוריות של פירוד במשך 2600 שנה, לפחות בין יהדות צפון אפריקה לזו של עיראק ואשכנז מוכיחות שהמוטציות קרו לפני למעלה מ-2500 שנה. קיום מוטציות זהות יהודים, בארמנים, בתורכים, בדרוזים ובערבים מוכיח, שהמוטציות קרו בתקופה עוד יותר קדומה, המתאימה לסיפור התנכי של בני שם והם: עילם, אשור ארפכשד, לוד וארם. אומנם בפירוש א' ש' חרטום בעריכת מ' ד' קאסוטו מצוין, שעמים בשם לוד וארם אינם מזוהים, אבל הם היו שבטים נודדים, שהשתקעו לבסוף בצפון לארץ כנען וצפונית מזרחית לה. מציאת המוטציות זהות בגן הפירין בתורכים, בארמנים וביהודים, מרמזת אולי על כך, שבני לוד וארם אינם אלא תורכים וארמנים, ושהמוטציות התרחשו לפני אלפי שנים, בתקופה הקדומה של שם ובני שם בתקופת התורה.

קדחת שר-פיי משפחתית

לכלבים הסיניים שר פיי יש שני דברים משותפים עם בני האדם. האחד יש להם גן הגורם לעור שהוא גדול "במספר מידות" מהגוף שלהם. יש מחלה דומה בבני אדם (cutis laxa ) הנראים כך:

ויש להם מחלה דומה להפליא לפמפ: התקפי חום, דלקת קרומי המעי, ריאות ולב, דלקת מפרקים ואף אמילואידוזיס. שם לא נמצא הגן הידוע בבני אדם כגורם המחלה.

הטיפול

בשנת 1972 הציע ד"ר גולדפינגר, רופא מבוסטון, את הטיפול בכולכיצין, שהוכיח את יעילותו בהפחתה ניכרת של התקפי החום והדלקת ובמניעת התפתחות העמילואידוזיס.

הכולכיצין הופק מפרח הסתוונית

טיפול קבוע בכולכיצין, במינונים של 1-2 מ"ג ליום, הוא הטיפול היחידי היעיל המונע כיום, לחולי פ.מ.פ. עד עתה הצטבר בארץ ובעולם ניסיון של 27 שנות טיפול רצוף בו. אין בידינו כיום שיטה לקביעת רמת הכולכיצין בדם, ועל כן לא ניתן לקבוע באופן מדויק את המינון הדרוש לתגובה אופטימלית, אלא בניסיון טיפולי: המינון ההתחלתי הוא 1 מ"ג בכל החולים ללא התחשבות בגיל או במשקל הגוף. במידה ובמינון זה לא ניתן להשיג שליטה טובה על ההתקפים, ניתן לעלות ל-1.5 ול-2 מ"ג ליום (3 עד 4 טבליות ליום).

לא ראינו שיפור התגובה במינונים גבוהים מאלה ועל כן אנו נמנעים מלהמליץ עליהם. כ-60% מהמטופלים נהנים מהעדר מוחלט של התקפים. התקפים בודדים יתכנו גם אצלם אם בגלל הפרת סדר הנטילה היומיומית או מסיבות אחרות, אצל 35% מהחולים ניתן להשיג שליטה חלקית המוגדרת כהפחתה משמעותית בקצב התקפים, או נסיגה של סוג אחד של ההתקפים (בדרך כלל הבטניים, ללא השפעה על סוג  אחר שלהם: בדרך כלל המפרקיים). כ-5% של החולים ממשיכים לסבול מהתקפים באותה תכיפות ממנה סבלו טרם הטיפול ואין בידינו אמצעי נוסף להקל על סבלם. הם ממשיכים בטיפול בכולכיצין באופן קבוע למניעת העמילואידוזיס.

במעקב של הילדים לפני תקופת הכולכיצין, ובהשוואה לחולים בני אותו מוצא ורקע משפחתי וסוציאלי, נמצאו בנתוני הגיוס המספרים המופיעים בטבלה למעלה. מנתונים אלו עולה שחולי פמפ ללא טיפול לא גדלו יפה, לעומת בני דורם. היה פער של 4 ס"מ בגובה בבנים ו-3 ס"מ בבנות. בדור שהילדים טופלו בכולכיצין – פער זה נסגר. כל זה מעיד שההתקפים גרמו לעיכוב בגדילה של הילדים, ובזכות הכולכיצין תופעה זו נעלמה.

לפני שחולה מוגדר כבלתי מגיב לטיפול יש לוודא שהוא מקפיד לשמור על נטילה יומיומית קבועה: דילוג על מנה אחת של כולכיצין עלול לגרום להופעת התקף, שנוי אורח חייו של חולה כמו גיוסו לצבא או למילואים, או חוסר אספקה סדירה של התרופה יגרמו לשיבושים אלה. עומס יתר על מפרקי הגפיים התחתונות, עמידה ממושכת, הליכה, ריצה או אפילו במקרים מסוימים נעליים כבדות ולא נוחות, יגרמו בחולים מסוימים לכאבי רגליים קשים ואף להתלקחויות של מפרקי הקרסול וגב כף הרגל גם תחת טיפול. סיבות אפשריות נוספות לחוסר תגובה הן שלשול עקשני וקשר אפשרי שלו להפרעה בספיגה או, שעל מנת להימנע ממנו מנסה החולה להפחית את המינון היומי.  כמו בכל מחלה כרונית, מצבים נפשיים הקשורים במתח, בדיכאון ובירידת המוטיבציה מפחיתים את יכולת הריכוז, משבשים בכך את הנטילה הסדירה והקבועה של התרופה וגורמים למגוון סימפטומים שחלקם מפורשים כהתקף או כתופעת לוואי של הטיפול כמו כאבי שרירים, תופעות של מעי עצבני ועוד.

אצל אף חולה לא הופיעו סימני עמילואידוזיס כליתית כל עוד הוא נוטל כולכיצין באופן קבוע, כולל אותם חולים הממשיכים לסבול מהתקפים תכופים רבים למרות הטיפול. בעבר, מתוך קבוצה של 54 חולי פ.מ.פ. שבמשך שנתיים ומעלה לא נטלו את הטיפול כפי שהומלץ, ב– 27% הופיעה פגיעה כליתית. חולי העמילואידוזיס כיום הם אלה שמחלת הכליות הופיעה אצלם טרם תחילת הטיפול או אצל אלה שלא נטלו אותו בצורה מסודרת. הסיבות לאחור באבחנה ובהתחלת הטיפול היו בדרך כלל חוסר ידע או העדר התייחסות מצד הגורמים המטפלים, התקפים קלים ונדירים שלא הבחינו בקשר ביניהם, או החשש להתחיל טיפול קבוע בכולכיצין .

כיום נמצאים בטיפול ומעקב אצלנו במרפאת פמפ לילדים בשיבא, למעלה מ-1200 ילדים מגיל 0 עד 18 הסובלים מפמפ. מתוכם, רק ילד אחד בן 13 מקבל היום דיאליזה עקב אי ספיקת כליות. האבחנה נעשתה אצלו בגיל שנתיים, ולצערנו על אף כל ההסברים וההתרעות, לא נטל כולכיצין עד שפיתח אי ספיקת כליות סופנית. פרט למקרה זה, אין אף מקרה נוסף. במרכזים אחרים בעולם נמצאה שכיחות הפגיעה הכלייתית בין 5-30% מהילדים.

הסתבר במרוצת השנים, שגם כאשר קיימת כבר הפרשת חלבון ועמילואידוזיס כליתית בעת האבחנה, ניתן לפעמים לצפות בנסיגתה תוך טיפול קבוע בכולכיצין במינון המקסימלי (2 מ"ג ליום) במשך תקופה ממושכת, באותם מקרים שהפגיעה הגיעה לממדים של אי ספיקת כליות, לא ניתן כבר להשיג נסיגה על ידי הטיפול. אך גם אם לא מושגת נסיגה של תופעות המחלה הכליתית, התמדה בנטילת כולכיצין במינונים מלאים תגרום ברוב המקרים להאטה משמעותית של התקדמות המחלה הכליתית, הרבה מעבר למצופה במהלך הטבעי של המחלה. המשך הטיפול בכולכיצין חיוני גם בחולי פ.מ.פ. שעברו השתלת כליה למניעת התפתחות העמילואידוזיס בשתל.

תופעות הלוואי של השימוש הקבוע בכולכיצין במינונים אלה הן מעטות והפיכות, התופעה השכיחה היא שלשול, החולף בדרך כלל עם חלוקת המינון לכמויות קטנות יותר או עם תוספת טיפול נגד שלשול או דיאטה מתאימה, או באופן ספונטאני עם הזמן. מקרי השלשול היותר עקשניים, הסתדרו רובם לאחר מניעת הריגוש נגד כולכיצין (על ידי מתן כמויות מזעריות של כולכיצין בתחילה ועליה איטית מאוד במינון הכולכיצין). אצל חולים אחדים הסובלים מאי ספיקת כליות מתקדמת, נצפו תופעות של חולשה וכאב שרירים או דלקת של העצב במינונים יומיים של כולכיצין העולים על 1 מ"ג. התופעות נסוגו עם הורדת המינון. באוכלוסיית החולים שלנו לא היה אף חולה שנאלץ להפסיק את נטילת התרופה בגלל תופעות לוואי .

לא נצפתה השפעה שלילית של התרופה על תהליכי גדילה והתפתחות בילדים, על הפריון בנשים או בגברים גם לאחר שנות טיפול רבות, או על הריונות. בשלב זה אנו ממליצים ומאפשרים – ביצוע בדיקת מי שפיר בכל הריון שאחד מהוריו מטופל בכולכיצין.

באשר לטיפול תמיכתי בעת התקפי החום: יעילותו של הטיפול בכולכיצין היא במניעה בלבד ואין לו שום השפעה על ההתקף עצמו, גם לא במינונים עולים; אלה יוסיפו רק שלשול, בחילה או הקאה לסבלו של החולה. בהתקפים הבטניים והתקפי החזה יש להוריד את החום ולהפחית את הכאב על ידי תרופות משככות כאבים, צינון ומנוחה. אין לתת נרקוטיקה בשום פנים ואופן: אופיים החוזר של ההתקפים עלול לגרום להתרגלות ולצריכת יתר ולהסוות מקרים של התפתחות מצב חריף המצריך התערבות ניתוחית ושאינה התקף. יש לזכור שההתקף חולף מעצמו תוך 24-48 שעות. אם תוך פרק זמן זה לא מתחילה להסתמן נסיגה של החום וסמני הגירוי הבטני יש לחשוד בקיום סיבות אחרות לבטן חריפה. התקפי המפרקים נרגעים קודם כל על ידי מנוחה של הפרק הכואב ותוספת תכשירים נוגדי דלקת. רק במקרים מתמשכים של דלקת מפרק יש מקום לשקול העלאת מינון הכולכיצין כדי שההתקף לא יהפוך לכרוני.

סיכום

הטיפול בכולכיצין שינה באופן משמעותי את תוחלת ואיכות החיים של החולים בה על ידי מניעת רב התקפיהם. הטיפול הוא יעיל ונטול תופעות לוואי משמעותיות. החוליה החלשה נותרה עדיין האבחנה: עד כה לא ניתן לזהות את כל נושאי הגן, או לאתר את אלה החולים עם שתי מוטאציות שאין להם התקפים ועל כן לא טופלו, והם מועדים לפתח עמילואידוזיס. יש קושי בקביעת האבחנה אצל ילדים רכים, בחולים שהתקפיהם נדירים ומתונים, במקרים שסיפור המחלה לקוי בגלל ניסיונות הדחקה של החולה או משפחתו או חוסר שיתוף פעולה ובמקרים בהם הרקע המשפחתי או המוצא האתני אינם תומכים באבחנה. הבדיקה הגנטית תעזור במרבית המקרים אך עדיין משאירה אחוז גדול של מקרים ללא אבחנה חד משמעית היות ועדיין לא אותרו כל המוטאציות הגורמות למחלה.  במקרים שנמצאו שתי מוטאציות האבחנה היא חד משמעית ואין עליה עוררין.

מקרים אלה מחייבים מעקב צמוד וניסיונות חוזרים להשיג נתונים אובייקטיביים בזמן התקף וחתירה להערכה נכונה של ניסיונות טיפוליים בכולכיצין. הצלחתם של אלו תלויה במידה רבה בשיתוף פעולה מצד החולה והבנתו את הבעייתיות שבקביעת האבחנה וחשיבותה לצורך התחלת טיפול מונע. גם השגת היענות  טובה מצד החולה והתמדה בטיפול תלויה בהדרכה נכונה והסבר על מטרות הטיפול, תופעות הלוואי המידיות הקלות שהוא עלול לגרום להן, והסרת החששות לגבי השפעה שלילית אפשרית על תפקוד כל שהוא בעתיד. משימותיו של הרופא הן קודם כל זיהוי מוקדם ככל האפשר של תלונותיו של החולה כהתקפי פ.מ.פ, והתחלת טיפול מונע בהקדם. בהמשך עליו לעודד היענות ולוודא נטילה סדירה של התרופה במינונים נכונים. הטיפול הנכון בכולכיצין ימנע מחולים אלה לא רק סבל פיזי ונפשי מיותרים, אלא בעיקר את העמילואידוזיס הצפויה להם במאוחר או במוקדם.